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    2019諾貝爾生理學或醫學獎:細胞如何感知和適應不斷變化的氧
    發表者:北京博奧森生物      發表時間:2019-10-14

    北京時間10月7日下午5點30分,2019年諾貝爾生理學或醫學獎公布,此獎項由三位科學家獲得。三位獲獎者分別是:哈佛醫學院達納-法伯癌癥研究所的威廉·凱林(William G. Kaelin, Jr.),牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·J·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe)以及美國約翰霍普金斯大學醫學院的格雷格·L·塞門扎(Gregg L. Semenza)。大家對三位諾獎獲得者以及諾獎的歷史耳熟能祥,現在,小編通過此篇文章給大家介紹一下三位諾獎獲得者的相關研究及發現。

    Ill. Niklas Elmehed. © Nobel Media.

    獲獎原因

    動物需要氧氣才能將食物轉化成有用的能量,自從現代生物學出現以來,人們就知道了維持生命需要氧氣; 但是,細胞如何適應氧氣供應變化的分子機制還不清楚。威廉·凱林、彼得·拉特克里夫爵士和格雷格·塞門扎發現了“細胞如何感知和適應不斷變化的氧氣供應”,并確認了“能夠調節基因活性以適應不同氧氣水平的分子機制”。今年的三名獲獎科學家開創性的研究成果“揭示了生命中一個最基本的適應性過程的機制”,為我們理解氧氣水平如何影響細胞新陳代謝和生理功能奠定了基礎。他們的發現也為有望對抗貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。


    氧氣:動物生命所必需

    © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

    氧是動物生命所必需的:在氧化反應中,氧化反應推動食物中的營養物質轉化為能量。1931年諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者奧托·沃伯格(Otto Warburg)發現有關細胞呼吸酶的基礎。

    生物為確保組織和細胞能夠獲得充足的氧氣供應。生物在進化過程中逐漸演化出了一種機制:兩側頸部大血管附近的頸動脈體中含有一些特殊細胞,能夠感知血液中的氧氣水平。1938年諾貝爾生理學獎或醫學獎得主科奈爾·海門斯發現了頸動脈體感知到的血氧水平如何與大腦直接交流、進而控制呼吸速率。

    除了頸動脈體快速適應低氧水平(缺氧)外,還有其他基本的生理適應。缺氧的一個關鍵生理反應是促紅細胞生成素(EPO)水平的升高,促紅細胞生成素會增加紅細胞的生成。激素控制紅細胞的重要性在20世紀初就已為人所知,但該過程究竟如何受氧氣水平所控制卻一直未解。

    缺氧誘導因子“HIF”的發現

    Gregg L. Semenza研究了EPO基因,以及不同的氧氣水平對該基因的調節過程。通過基因修飾的小鼠,發現位于EPO基因旁的特定DNA片段介導了對缺氧的反應。Peter J. Ratcliffe也研究了EPO基因的氧氣依賴調節。兩個研究小組都發現,幾乎所有組織中都存在氧感應機制,而不僅僅是在通常產生EPO的腎臟細胞中。研究發現,該機制在許多細胞類型中廣泛存在、且均能發揮作用。Gregg L. Semenza希望找出介導這種反應的細胞成分。在人工培養的肝細胞中,發現了一種調節這些依賴氧反應的轉錄因子,它以一種依賴氧的方式與DNA片段結合。他將該復合體稱作“缺氧誘導因子”(HIF)。1995年,Semenza表明HIF轉錄因子是由兩個部分組成的:HIF-1α和ARNT。

    氧氣感知和適應機制

    當動物細胞周圍的氧氣水平發生變化時,它們的基因表達就會發生根本的變化。這些基因表達的改變改變了細胞的新陳代謝、組織的重新建模,甚至改變了機體的反應,如心率和換氣次數的增加。

    一些研究表明,HIF-1α通常會迅速降解,但缺氧會對其起到保護作用。當氧氣含量很高時,細胞中HIF-1α含量很低。當氧含量低時,HIF-1α的含量增加,使其可以結合基因位點,從而調節促紅細胞生成素(EPO)基因以及其他基因與HIF結合DNA片段。

    在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因調控的同時,癌癥研究員William Kaelin,Jr.正在研究一種遺傳綜合征,即von Hippel-Lindau?。╒HL?。?。這種遺傳疾病會導致遺傳性VHL突變的家庭罹患某些癌癥的風險急劇增加。Kaelin表明,VHL基因編碼一種可預防癌癥發作的蛋白質,缺乏功能性VHL基因的癌細胞會異常高水平表達低氧調節基因。但是當VHL基因重新引入癌細胞后,恢復了正常水平。這是一個重要的線索,表明VHL以某種方式參與了對缺氧反應的控制。Ratcliffe和他的研究小組做出了一個關鍵發現:證明VHL可以與HIF-1α物理相互作用,并且是正常氧水平下降解所必需的。

    氧氣感知和適應機制描述

    圖片來源:https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/

    在氧含量充足的情況下,蛋白酶體細胞器會降低HIF-1α的含量。HIF-α亞基在脯氨酸殘基上被依賴于氧的脯氨酰-4-羥化酶 (PHD) 羥基化共價修飾(3)。脯氨酸羥化可讓它結合VHL蛋白(4),在這種條件下,泛素(ubiquitin)被添加到HIF-1α蛋白質中,這是一種可靶向 HIF-α進行蛋白酶體降解的E3泛素-連接酶,將蛋白酶體降解(2)。在缺氧的情況下,FIH 活性受底物限制,導致 HIF-α 快速聚集、核轉位以及與HIF-1β發生二聚化(1)。在HIF-1結合靶基因啟動子內的 DNA 共有序列(定義為缺氧應答元件 [HRE])時,會發生反式激活。HIF-1會促進參與細胞自主和非自主適應缺氧的數百種基因的表達。HIF-1會對癌細胞和基質細胞產生多效性作用。例如,依賴于HIF-α的VEGF-A和PDGF-B 表達會促進周皮細胞、內皮細胞和血管平滑肌細胞的增殖和遷移,從而誘導血管生成。在癌癥相關的成纖維細胞(CAF) 中,HIF-α介導細胞外基質 (ECM) 重構和代謝重新編程,從而支持細胞存活。通過這三位獲獎者的共同工作,證明了基因表達對氧變化的反應與動物細胞內的氧水平直接相關,允許通過HIF轉錄因子的作用使細胞對氧化反應迅速應答。

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    HIF-2α (bs-1447R)


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    HIF-1β (bs-1407R)

    Mouse Uterus


    VHL (bs-1367R)

    Human kidney


    VEGF (bs-0279R)

                 

    Mouse Heart                                                                             Hela cells


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    Rat Brain 


    參考文獻

    1.Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468

    2.Jaakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472

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